Dit is één van zijn bekendste en beste werken. Toen de Cobra-tentoonstelling werd ingericht bleek al snel dat het werk dat de jonge kunstenaars hadden ingezonden nogal klein was, de meeste hadden geen geld voor materiaal. Daarom werd Karel Appel enkele dagen voor de opening gevraagd of hij niet nog iets groots kon maken. Zo schilderde Appel dit doek, 350 x 360 cm. in bijna 36 uur tijd. Het is in alle opzichten een “klassieke” Appel. De kleuren zijn vrolijk, de ene mens op het doek heeft een gezicht als een Afrikaans masker, en de dieren om hem heen zijn niet eenvoudig te duiden. Karel Appels werk lijkt naïef, op het kinderlijke af, maar bij nadere bestudering wordt duidelijk dat hij heel goed wist wat hij deed. De meningen waren er over verdeeld; men vond dat het werk in een psychiatrische kliniek thuis hoorde. Tegenwoordig wordt “Mens en dieren” wel “De Nachtwacht” van Cobra genoemd.